항바이러스제 개발 가속화: 코로나19의 교훈

Nov 12, 2023

Nature Reviews Drug Discovery(2023)이 기사 인용

4998 액세스

48 알트메트릭

측정항목 세부정보

2019년 코로나바이러스감염증(COVID-19) 팬데믹 기간 동안 학계와 업계에서 신속하고 협력적인 약물 발견 노력이 이루어졌으며, 2년 안에 여러 치료법이 발견, 승인 및 배포되었습니다. 이 기사는 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 항바이러스제 발견에 적극적으로 참여한 여러 제약회사와 학술 협력의 집단적 경험을 요약합니다. 우리는 표적 선택, 의약 화학, 항바이러스 분석, 동물 효능 및 내성 선제 시도 등 소분자 약물 발견 과정의 주요 단계에 대한 우리의 의견과 경험을 개괄적으로 설명합니다. 우리는 향후 노력을 가속화할 수 있는 전략을 제안하고 주요 병목 현상은 약물 발견의 출발점이 될 과소 연구된 바이러스 표적 주변의 고품질 화학 프로브가 부족하다는 점을 주장합니다. 바이러스 프로테옴의 작은 크기를 고려할 때, 전염병 문제가 있는 바이러스의 단백질에 대한 프로브 무기고를 포괄적으로 구축하는 것은 지역 사회에 가치 있고 다루기 쉬운 도전입니다.

바이러스 발병은 우리 시대의 가장 심각한 공중 보건 위험 중 하나이며, 600만 명 이상의 목숨을 앗아간 현재 진행 중인 코로나바이러스 질병 2019(COVID-19) 전염병이 그 예시입니다. 여러 글로벌 추세로 인해 앞으로 전염병이 발생할 가능성이 높아졌습니다. 야생 동물 파괴와 결합된 기후 변화는 인간과 동물의 상호 작용과 인수공통감염병 확산 위험을 증가시키는 역할을 합니다1,2. 기온이 따뜻해지면 모기나 진드기 같은 바이러스 매개체가 서식할 수 있는 지리적 영역이 늘어나 잠재적으로 아르보바이러스의 확산이 증가합니다3. 전 세계적으로 여행이 널리 보급되면서 지역 전염병이 세계적인 전염병으로 빠르게 바뀔 수 있습니다4. 따라서 현재와 미래의 전염병에 대한 효과적인 치료법을 개발하는 것이 전 세계 공중 보건의 우선 순위가 되어야 합니다.

코로나19 팬데믹 이전에는 항바이러스제 개발의 초점이 인간 면역결핍 바이러스(HIV)와 C형 간염 바이러스(HCV)에 맞춰 승인된 항바이러스제의 67% 이상을 차지했습니다5. 일상적인 약물 발견 및 개발 기간은 특히 바이러스에 대한 1세대 치료법의 경우 수십 년이 걸릴 수 있습니다. 코로나19는 급성, 중증, 빠르게 전염되는 바이러스성 질병의 특성을 결합했습니다. 처음으로 중개 과학 부문은 빠르게 진행되는 전염병 속에서 신속한 약물 발견 캠페인을 성공적으로 수행하고 새로운 항바이러스제를 개발했습니다. 2년 이내에 긴급 사용 승인(EUA)을 받은 경구용 치료제 2개가 있었습니다: nirmatrelvir(Pfizer)와 molnupiravir(Merck; 원래 베네수엘라 말 뇌염 바이러스(VEEV)를 위해 개발됨). 또한 엔시트렐비르(S-217622, ​​Shionogi), 포모트렐비르(PBI-0451, Pardes Biosciences), bemnifosbuvir(AT-527, ATEA) 및 EDP-235(Enanta)와 같은 여러 임상 단계의 연구용 경구 치료제도 있었습니다. 또한, 정맥 주사로 전달되는 소분자 치료제인 렘데시비르(Gilead Sciences, 원래 에볼라를 위해 개발됨)는 대유행 초기에 승인되었습니다.

이 관점은 코로나19에 대해 상당한 연구 개발 노력을 기울이고 있는 바이오제약 기업과 공공 부문 조직 간의 원탁 토론에서 나온 것입니다. 우리는 신속한 항바이러스 약물 발견 노력 또는 '스프린트'에서 얻은 핵심 교훈을 설명하고 특히 표적 선택, 의약 화학 전략, 시험관 내 및 생체 내 모델, 저항성을 선점하는 방법에 초점을 맞춘 나머지 미해결 질문을 명확히 설명합니다.

항바이러스 치료제는 숙주나 바이러스 자체를 대상으로 할 수 있습니다. 숙주 지향 항바이러스제는 바이러스 생활 주기에 필수적인 인간 단백질을 표적으로 삼습니다. 코로나19에 대한 숙주 지향 치료법을 찾는 데 상당한 노력이 기울여졌으며(참고 6,7), 특히 수많은 약물 용도 변경 스크린을 통해 상당한 노력이 이루어졌습니다. 이들 약물 중 일부는 ACTIV(COVID-19 치료 중재 및 백신 가속화) 및 RECOVERY(COVID-19 치료법의 무작위 평가)8와 같은 플랫폼 시험과 회사 후원 시험을 통해 임상 시험에 들어갔습니다. 그럼에도 불구하고 현재까지 승인된 코로나19에 대한 숙주 지향 항바이러스 치료제는 없습니다. 숙주 지향 접근법의 장점은 표적이 여러 바이러스에 의해 사용되는 경우 항바이러스 저항성과 광범위한 스펙트럼 활동에 대한 더 높은 장벽이라고 주장됩니다9. 그럼에도 불구하고 단점으로는 숙주 경로 매개(표적) 독성 가능성, 바이러스 수명 주기가 여러 중복 표적을 활용하는 경우 효능 저하, 생체 내 모델의 번역 불량 등이 있습니다. 역사적으로 유일하게 성공적인 숙주 지향 항바이러스제는 HCV 및 B형 간염 바이러스(HBV)에 대한 인터페론, HIV10에 대한 CCR5 길항제뿐 아니라 HCV11에 대한 후기 단계 임상 개발에서 알리스포리비르(Debio-025)와 같은 시클로필린 억제제였습니다. 따라서 대부분의 승인된 항바이러스제는 바이러스 단백질을 직접 표적으로 삼고, 우리는 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)와 관련된 표적에 중점을 둡니다.