Navoximod는 로컬 HSV를 변조합니다.

Dec 30, 2023

커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 621(2023) 이 기사 인용

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종양용해성 바이러스요법은 종양 용해 및 전신 항종양 면역으로 이어질 수 있지만, 바이러스 복제 장애와 면역억제성 종양 미세환경(TME)을 극복할 수 있는 능력이 부족하여 인간의 치료 잠재력이 제한됩니다. 위의 문제를 해결하기 위해 우리는 인돌아민 2, 3-디옥시게나제 1(IDO1) 억제제 Navoximod가 종양 세포에서 단순 포진 바이러스 1형(HSV-1) 복제 및 HSV-1 매개 종양 용해를 촉진하여 유망한 조합 방식임을 확인했습니다. HSV-1 기반 바이로테라피로 따라서 우리는 간세포암종(HCC) 바이로테라피를 위한 주사 가능한 생체적합성 하이드로겔(V-Navo@gel)에 HSV-1과 Navoximod를 함께 로딩했습니다. 하이드로겔은 단일 용량 주사로 종양 부위에서 바이러스 복제 및 분포를 극대화하기 위해 국소 전달 저장소를 형성했습니다. 특히 V-Navo@gel은 간세포암종 보유 생쥐의 무병 생존 기간을 개선하고 종양 재발로부터 생쥐를 보호합니다. 또한, V-Navo@gel은 토끼 동소 간암 모델에서도 효과적인 치료 효능을 보여주었습니다. 기계적으로, 우리는 우리의 조합 전략이 단일 세포 RNA 시퀀싱을 통해 TME를 완전히 재프로그램한다는 것을 추가로 발견했습니다. 이러한 모든 결과는 Navoximod와 HSV-1의 조합이 바이러스 복제를 촉진하고 하이드로겔 저장소를 통해 종양 근절을 위해 TME를 재구성할 수 있음을 종합적으로 나타냅니다.

최근 몇 년간 면역관문억제제(ICI)와 입양세포치료의 성공 덕분에 암면역치료(CIT)는 다양한 암 유형에서 놀라운 성공을 거두었습니다1. 간세포암종(HCC)에 대한 면역요법은 전 세계적으로 다섯 번째로 많이 발생하는 암으로서, 강력한 면역억제 효과를 지닌 복잡한 면역학적 미세환경으로 인해 낮은 반응률과 바람직하지 않은 임상 결과라는 큰 장애물을 겪고 있습니다2,3,4. 따라서 이러한 장애물을 극복하기 위해 간세포암종에 대한 다른 면역치료 전략을 개발하는 것이 시급합니다. 종양 용해성 바이러스 요법은 미국 식품의약국(FDA)이 흑색종 치료를 위해 유전자 변형 단순 포진 바이러스 1형(HSV-1)인 T-VEC를 승인한 이후 많은 전임상 및 임상 연구에서 유망한 치료법으로 부상했습니다. 20155,6. TME의 조절에 더 의존하는 면역 체크포인트 차단과 달리, 종양 용해성 바이러스는 TME에 영향을 주어 항종양 면역을 유도할 뿐만 아니라 암세포에 대한 직접적인 공격과 살해를 가능하게 합니다7. 그럼에도 불구하고, T-VEC로 치료한 흑색종 환자의 16%라는 지속적인 완화율과 고형 종양의 바람직하지 않은 임상 결과는 바이러스 요법의 추가 최적화에 대한 시급한 요구를 제기합니다8,9. 제한된 치료 효과는 주로 면역억제성 종양 미세환경과 면역체계가 바이러스 감염을 제거하는 항바이러스 면역이라는 두 가지 이유에 의해 발생합니다10. 그러나 항종양 면역의 활성화와 항바이러스 면역의 억제는 TME에서 경쟁하고 있으며 최적화된 바이러스 요법을 위해 이들 사이의 균형을 유지하려면 세심한 조정이 필요합니다.

인돌아민 2, 3-다이옥시게나제 1(IDO1)은 다양한 유형의 종양에서 상향조절되는 것으로 밝혀진 중요한 면역억제 단백질입니다11,12. IDO1은 트립토판(Trp)을 키누레닌(Kyn)으로 촉매함으로써 CD8+ T 세포와 자연 살해(NK) 세포의 활동을 억제하고 조절 T 세포(Treg)의 활성화를 개선하며 골수 유래 억제 세포(MDSC)의 모집을 촉진합니다. )13,14. 따라서 IDO1 억제제는 여러 전임상 및 임상 연구에서 테스트되었으며 면역 요법에 효과적인 전략임이 입증되었습니다15,16. 이 연구에서 우리는 HSV-1 치료가 HCC 세포에서 IDO1 발현의 상향 조절로 이어질 수 있으며, 이는 종양에서 HSV-1 복제를 제한하는 면역 체계의 부정적인 피드백 메커니즘으로 더 작용할 수 있음을 발견했습니다. 따라서 HSV-1 바이러스요법 중 IDO1을 억제하는 것은 면역억제성 TME를 조절하고 종양 세포에서 바이러스 복제를 강화함으로써 이중 역할을 할 수 있으며, 이는 HCC 치료를 위해 IDO1 억제제 Navoximod와 HSV-1 종양용해성 바이러스요법을 병용하는 근거를 제공했습니다.