몇몇 다운증후군 특징은 과잉 항바이러스 면역 반응과 연관될 수 있습니다.

Nov 08, 2023

콜로라도 대학교 앤슈츠 메디컬 캠퍼스 약리학 교수

Joaquin Espinosa는 ​​국립 보건원(National Institutes of Health), 글로벌 다운 증후군 재단(Global Down Syndrome Foundation), Anna and John J. Sie 재단으로부터 자금 지원을 받습니다. Espinosa 박사는 Elli Lily and Co. 및 Gilead Sciences Inc.에 컨설팅 서비스를 제공했으며 현재 Perha Pharmaceuticals의 자문위원회에서 활동하고 있습니다.

콜로라도 대학교 안슈츠 메디컬 캠퍼스(University of Colorado Anschutz Medical Campus)는 The Conversation US의 회원으로서 자금을 제공합니다.

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인간 염색체 21번의 추가 복사본으로 인해 발생하는 유전적 질환인 다운 증후군, 즉 21번 삼염색체증을 앓고 있는 사람들은 20세기에 기대 수명이 눈에 띄게 증가했습니다. 1900년대 초반에는 다운증후군을 앓는 신생아 중 20% 미만이 5세 이후에 생존했습니다. 오늘날 미국에서는 이 질환을 앓고 있는 아기의 90% 이상이 10세 이상 생존하고 거의 60년의 기대 수명을 가집니다. 이러한 증가는 일반 사회에 더 많이 포함되고, 정신과 시설의 시설 수용이 중단되고, 더 나은 의료 서비스가 제공되면서 촉발되었을 가능성이 높습니다.

이러한 발전에도 불구하고 21번 삼염색체증을 가진 사람들은 선천성 심장 결함, 자가면역 질환, 자폐 스펙트럼 장애 및 알츠하이머병과 같은 여러 동시 발생 질환의 위험이 증가합니다. 반면, 다운증후군 환자는 고혈압 및 특정 유형의 암 발병률이 낮은 경향이 있습니다.

여분의 21번 염색체가 어떻게 이러한 위험과 탄력성을 유발하는지 이해하면 일반 인구에게도 영향을 미치는 주요 질병에 대한 집단적 이해를 높일 수 있습니다. 예를 들어, 다운증후군 성인의 알츠하이머병 위험 증가는 부분적으로 알츠하이머병의 특징인 베타-아밀로이드 단백질과 플라크의 과잉 생산을 초래하는 염색체 21의 유전자 존재로 설명될 수 있습니다.

새로 발표된 연구에서, 저와 연구팀은 면역체계 조절에 관여하는 유전자가 다운증후군의 여러 특징을 발달시키는 데 중요하다는 사실을 발견했습니다. 우리의 연구 결과는 21번 삼염색체의 일부 부정적인 건강 영향의 출현 및 심각도에서 면역 체계의 중요한 역할에 대한 연구의 증가에 기여하며, 면역 균형을 회복하면 해당 질환을 앓고 있는 사람들의 삶의 질을 향상시키는 데 도움이 될 수 있다는 생각을 뒷받침합니다. .

인터페론 수용체라고 불리는 것을 암호화하는 우리가 확인한 유전자는 면역체계의 항바이러스 방어의 중요한 부분입니다. 이 유전자를 통해 우리 세포는 인터페론이라는 일련의 단백질을 인식할 수 있습니다. 인터페론은 바이러스에 감염된 세포가 생산하여 감염 중에 바이러스의 존재에 대해 주변의 아직 감염되지 않은 세포에 경고합니다.

인터페론은 바이러스 감염에 대해 유익한 면역 반응을 유발하지만 만성적인 인터페론 과다활동은 해로운 영향을 미칠 수 있습니다. 인터페론 신호 전달이 너무 많으면 인터페론병증으로 알려진 유전 질환 그룹인 전신홍반루푸스 및 중증 코로나19와 같은 의학적 상태에 해로운 것으로 알려져 있습니다.

특히 인간 인터페론 수용체 유전자 6개 중 4개는 염색체 21에 위치합니다. 대부분의 사람들은 각 염색체의 복사본이 2개뿐이므로 이 유전자도 2개만 갖게 됩니다. 다운증후군 환자는 21번 염색체의 사본 3개를 갖고 있기 때문에 인터페론 수용체 유전자의 사본도 3개 있습니다. 이는 다운증후군 환자에게서 나타나는 인터페론 수용체의 과잉 생산에 기여합니다.

우리 팀은 염색체 21에 위치한 약 200개의 다른 유전자와 비교하여 인터페론 수용체 유전자의 추가 복사본이 다운증후군의 특징에 기여하는지 여부를 알고 싶었습니다. 이를 위해 우리는 다운증후군 마우스 모델을 사용했습니다. 이 마우스 모델에서는 인간 염색체 21의 상당 부분에 해당하는 게놈의 넓은 영역이 3배로 늘어나 다운증후군의 많은 특징을 재현합니다.

CRISPR 유전자 편집 기술을 사용하여 인터페론 수용체 유전자의 수를 3개에서 일반적인 2개로 줄였으며 다른 모든 3중 유전자는 그대로 유지했습니다. 우리는 인터페론 수용체 유전자의 수를 수정하면 배아 발달 과정과 성체 쥐 모두에서 여러 조직 유형에 걸쳐 비정상적인 유전자 발현 패턴이 크게 감소한다는 것을 발견했습니다. 이 쥐들은 또한 더 잘 조절된 면역 반응, 정상적인 심장 발달, 발달 지연 감소, 기억력 및 학습 과제 성능 향상, 심지어 더 일반적인 두개골과 얼굴 형태를 보였습니다.